Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 2019: как клетки смыслом и адаптировать для наличия кислорода

Нобелевская ассамблея при Каролинском институте сегодня решил присудить Нобелевскую премию 2019 года в области физиологии и медицины, совместно с Уильямом г. Каэлин-младший, сэр Питер Дж Ратклифф и Л. Семензы Грегг за их открытия клеток, как чувство и адаптировать для наличия кислорода.

текст объявления

Животным нужен кислород для преобразования пищи в полезную энергию. Основополагающее значение кислорода было понятно испокон веков, но как клеткам адаптироваться к изменениям в уровнях кислорода уже давно неизвестно.

Уильям Г. Каэлин-младший, сэр Питер Дж Ратклифф и Л. Семензы Грегг обнаружил, как клетки могут чувствовать и адаптироваться к изменяющимся наличия кислорода. Они определили молекулярный механизм, который регулирует активность генов в ответ на различные уровни кислорода.

Плодотворные открытия Нобелевских лауреатов в этом году выявили механизм является одним из наиболее важных адаптивных процессов. Они создали основу для нашего понимания того, как уровни кислорода влияют на клеточный метаболизм и физиологические функции. Их открытия проложили путь для новых перспективных стратегий борьбы с анемией, раком и многими другими заболеваниями.

Кислорода в центре внимания

Кислорода, с формулой О2, составляет примерно одну пятую земной атмосферы. Кислород необходим для жизни животного: его используют митохондрии, присутствующие практически во всех клетках животного для того, чтобы превращать пищу в полезную энергию. Отто Варбург, лауреат Нобелевской премии 1931 года в области физиологии и медицины, показали, что это преобразование представляет собой ферментативный процесс.

текст объявления

В процессе эволюции, механизмов, разработанных для обеспечения достаточного притока кислорода к тканям и клеткам. В каротидном Тельце, рядом крупные кровеносные сосуды с обеих сторон шеи, содержит специализированные клетки, что чувства уровни кислорода крови. Нобелевской премии 1938 года в физиологии или медицине для корней Хейманс награжден открытий, показывающих, как кровь кислород зондирования через сонные тела контролирует частоту дыхания, общаясь непосредственно с мозгом.

ФОМС выходит на сцену

В дополнение к сонной артерии под контролем тела быстрой адаптации к низким уровням кислорода (гипоксии), есть и другие фундаментальные физиологические приспособления. Ключевой физиологический ответ на гипоксию является увеличение уровня гормона эритропоэтина (ЭПО), что приводит к увеличению продукции эритроцитов (эритропоэза). Важность гормональной регуляции эритропоэза уже было известно еще в начале 20-го века, но как этот процесс был сам по себе контролируется О2 и осталось загадкой.

Семензы Грегг изучали ген ЭПО и как она регулируется различными уровнями кислорода. С помощью ген-модифицированных мышей, ДНК сегментов, расположенных рядом гена ЭПО было показано, опосредуют ответ на гипоксию. Сэр Питер Рэтклиф также изучал О2-зависимой регуляции гена ЭПО, и обе исследовательские группы обнаружили, что механизм обнаружения кислорода, присутствующий практически во всех тканях, а не только в клетках почек, где ЭПО, как правило, производится. Это были важные выводы, показывающие, что механизм был общий и функциональный во многих различных типов клеток.

Семензы пожелал для выявления клеточных компонентов, опосредующих этот ответ. В культивируемых клетках печени он обнаружен белковый комплекс, который привязывается к выявленным сегмент ДНК в кислородно-зависимом образе. Он назвал этот комплекс гипоксия-индуцибельного фактора (ФОМС) . Значительные усилия, чтобы очистить комплекс ФОМС началась, и в 1995 году, Семензы удалось опубликовать несколько его основных результатов, включая выявление генов, кодирующих ФОМС. ФОМС, как выяснилось, состоит из двух различных ДНК-связывающих белков, так называемых транскрипционных факторов, которая названа в ФОМС-1α и Арнт. Теперь исследователи могли приступить к решению головоломки, позволяя им понять, какие дополнительные компоненты и как эта машина работает.

текст объявления

ВХЛ: неожиданный партнер

Когда уровень кислорода высоким, клетки содержат очень мало ФОМС-1α. Однако, когда уровень кислорода являются низкими, сумма ФОМС-1α возрастает настолько, что его можно привязать и таким образом регулируют ген ЭПО, а также другие гены с ФОМС-привязка сегментов ДНК. Несколько исследовательских групп показали, что ФОМС-1α, который обычно быстро разлагаются, защищена от деградации в условиях гипоксии. На нормальных уровнях кислорода, клеточный автомат называется протеасом, признан Нобелевская премия 2004 г. в области химии Аарон Чехановер, Аврам Гершко и Ирвин Роуз, деградирует ФОМС-1α. В таких условиях небольшой пептид, убиквитин, добавляется в ФОМС-1α белка. Убиквитин функции в качестве метки для белков, предназначенных для деградации в протеасоме. Как убиквитин связывается с ФОМС-1α в кислород-зависимым образом, остается главный вопрос.

Ответ пришел с неожиданной стороны. Примерно в то же время как Семензы и Рэтклиф было изучение регуляции гена ЭПО, исследователь рака Уильям Каэлин, младший изучал наследуемый синдром Гиппеля-Линдау болезнь (болезнь ВХЛ). Это генетическое заболевание приводит к резко повышенному риску некоторых видов рака в семьях с наследственным ВХЛ мутаций. Келин показал, что vhl-ген кодирует белок, который предотвращает развитие рака. Келин также показали, что раковых клеток не хватает функционала ВХЛ гена экспресс аномально высокий уровень гипоксии-регулируемые гены; но когда ген ВХЛ была восстановлена в раковые клетки, нормальные уровни были восстановлены. Это был важный ключ, показывая, что ВХЛ был так или иначе вовлечен в контроль ответы к гипоксии. Пришли дополнительные подсказки из нескольких научно-исследовательских групп, показывающие, что ВХЛ является частью комплекса, что этикетки белков с убиквитином, пометив их деградации в протеасоме. Затем Ратклифф и его исследовательская группа сделала главное открытие: демонстрируя, что ВХЛ может физически взаимодействовать с HIF-1α и необходима для ее деградации при нормальных уровнях кислорода. Это достоверно связаны ВХЛ в ФОМС-1α.

Кислорода смещает равновесие

Множество осколков упала на место, но что по-прежнему отсутствует понимание того, как уровни O2 регулировать взаимодействие между ВХЛ и HIF-1α. Поиск сосредоточено на определенной части ФОМС-1α белка важны для ВХЛ-зависимой деградации, и как Каэлин и Рэтклиф подозревал, что ключ к О2-чувствительного проживал где-то в этом домене белка. В 2001 году, одновременно в двух опубликованных статьях они показали, что при нормальных уровнях кислорода, гидроксильные группы, добавленные в два конкретных позиций в ФОМС-1α. Эта модификация белков, называемых пролил гидроксилирование, позволяет ВХЛ распознавать и связывать в ФОМС-1α и таким образом объяснил, как нормальный уровень кислорода в рапид ФОМС-1α деградации с помощью кислород-чувствительные ферменты (так называемые пролил гидроксилирует). Дальнейшие исследования по Рэтклиф и другие, определены ответственные пролил гидроксилирует. Было также показано, что активация функции ген ФОМС-1α регулируется кислород-зависимого гидроксилирования. Нобелевских лауреатов уже выяснен механизм обнаружения кислорода и показал, как это работает.

Кислорода фигуры физиологии и патологии

Благодаря новаторской работы этих Нобелевских лауреатов, мы знаем гораздо больше о том, как различные уровни кислорода регулирования основных физиологических процессов. Датчиков кислорода позволяет клеткам, чтобы адаптировать свой метаболизм к низким уровням кислорода: например, в наши мышцы во время интенсивных физических упражнений. Другие примеры адаптивных процессов, контролируемых датчиков кислорода, включают генерацию новых кровеносных сосудов и образованию красных кровяных клеток. Нашей иммунной системе и многих других физиологических функций, также доработаны с помощью О2-чувствительного оборудования. Датчиков кислорода даже было показано, чтобы иметь важное значение во время развития плода для контроля нормального формирования кровеносных сосудов и развития плаценты.

Датчиков кислорода находится в центре большого количества заболеваний. Например, пациенты с хронической почечной недостаточностью часто страдают от выраженной анемии из-за снижение экспрессии ЭПО. ЭПО вырабатывается клетками в почке и имеет важное значение для контроля формирования красных кровяных клеток, как описано выше. Кроме того, кислород-регулируемый механизм играет важную роль в рак. В опухолях, кислород-регулируемый механизм используется, чтобы стимулировать формирование кровеносных сосудов и изменить метаболизм для эффективного распространения раковых клеток. Интенсивные усилия в научные лаборатории и фармацевтические компании сейчас сосредоточены на разработке препаратов, которые могут мешать разных болезненных состояний либо активацию, либо блокирование, кислород-чувствительного оборудования.

Уильям Г. Каэлин, младший родился в 1957 году в Нью-Йорке. Он получил степень доктора медицины в Университете Дьюка, Дарем. Он сделал свое обучение в области внутренней медицины и онкологии в Университете Джонса Хопкинса, Балтимор, и в Дана-Фарбер Институт Рака в Бостоне. Он создал свою собственную исследовательскую лабораторию в Дана-Фарбер Институт Рака и стал профессором в Гарвардской Медицинской школе в 2002 году. Он следователь медицинского института Говарда Хьюза с 1998 года.

Сэр Питер Дж Ратклифф родился в 1954 году в Ланкашире, Великобритания. Он изучал медицину в Гонвилл и Кайус-колледжа Кембриджского университета и его подготовку специалистов в нефрологии в Оксфорде. Он создан независимая исследовательская группа в Оксфордском университете и стал профессором в 1996. Он является директором клинических исследований в Институте Фрэнсиса Крика в Лондоне, директор по целевой Института Дискавери в Оксфорде и член Института Людвига по исследованию рака.

Грегг л. Семензы родился в 1956 году в Нью-Йорке. Он получил степень бакалавра в области биологии из Гарвардского университета, Бостон. Он получил степень/ученую степень кандидата наук в Университете Пенсильвании, Школа медицины, Филадельфии в 1984 году, и подготовку в качестве специалиста в области педиатрии в Университете Дьюка, Дарем. Он докторантура в Университете Джонса Хопкинса, Балтимор, где он также создал независимую исследовательскую группу. Он стал профессором в Университете Джона Хопкинса в 1999 году и с 2003 года является директором Программы исследований сосудов в Институте Джонса Хопкинса для клеточной инженерии.

сделать разницу: спонсорские возможности

История Источник:

Материалов, предоставленных Нобелевским фондом. Примечание: материалы могут быть отредактированы для стиля и длины.


https://www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191007095520.htm